Nel 1908 venne accordata alla privata Società per le Strade Ferrate del Mediterraneo la concessione per la costruzione e per l'esercizio della ferrovia, con trazione a vapore.
In seguito gli enti interessati presentarono al Governo un progetto preventivo per l'elettrificazione della linea. Il progetto fu approvato l'11 febbraio 1911 e venne stipulata una convenzione per l'impianto della trazione elettrica. La società A.E.G. Thomson Houston ritenne conveniente la corrente alternata monofase ad alta tensione.
La costruzione ebbe inizio nel 1911 e il 12 luglio 1915 il tronco Terni–Umbertide fu aperto all'esercizio con trazione a vapore.
La guerra del 1915-1918 ritardò l'elettrificazione della linea (a 11.000 Volt - 25 Hz) e solo nel 1920 il servizio a trazione elettrica iniziò sulla Terni-Umbertide e poi sulla diramazione Ponte San Giovanni-Perugia. Nuovi locomotori iniziarono a sostituire, poco alla volta, le locomotive a vapore che rimarranno ad essere utilizzate per il trasporto merci. La ferrovia subì gravi danni durante la seconda guerra mondiale e venne ricostruita.
Nel 1956 l'alimentazione fu convertita a 3 kV cc, con conseguente adeguamento dei mezzi di trazione.
Il 25 maggio 1956 fu aperto il tronco Umbertide-Sansepolcro e nel 1959 i due esercizi furono concentrati nelle Ferrovie Umbro-Aretine, con il nome di MUA (Mediterraneo Umbro Aretine). Solo alla fine degli anni settanta, con l'acquisizione da parte della provincia di Perugia (nel momento in cui la ferrovia rischiava la chiusura per fallimento), assunse la denominazione di "Ferrovia Centrale Umbra". Vennero attuati ammodernamenti, realizzata la saldatura delle rotaie, adottato materiale rotabile a carrelli e tra il 1962 e il 1966 furono automatizzati con segnalamento ottico-acustico i passaggi a livello. La Ferrovia Centrale Umbra divenne, con legge 526 del 7 agosto 1982, una ferrovia a gestione commissariale governativa. Dal 1997 la linea è esercitata esclusivamente con mezzi a trazione diesel.
Nel 2000 è stata costituita la società Ferrovia Centrale Umbra s.r.l., a totale capitale pubblico regionale in seguito alla regionalizzazione delle ex ferrovie concesse.
La linea, dell’estensione di 157 km, è elettrificata a 3000 Volt a corrente continua.
Nel 2005 è stato inaugurato il servizio diretto Sansepolcro-Perugia-Terni-Roma, attivo dal lunedì al venerdì. Nel 2006 sono iniziati i lavori per la rielettrificazione a 3 kV dell'intera linea ferroviaria per garantire standard di sicurezza elevati con il sistema di sicurezza elettronico TCMS. La società "Ferrovia Centrale Umbra s.r.l." ha già provveduto all'acquisto dei nuovi elettrotreni distribuiti dalla Alstom, l'ultimo modello dei treni già utilizzati da Trenitalia con il marchio registrato di Minuetto. Il nome assegnato dalla FCU a questi treni è Pintoricchio. Anche la livrea è personalizzata e prevede il bianco come colore dominante, con bande e strisce rosse ed inserti neri attorno ai finestrini. I nuovi treni sono stati prontamente attivati su quei collegamenti della linea RFI Foligno-Terontola che vengono effettuati con materiale FCU.
A seguito della elettrificazione della tratta nord della ferrovia, dal febbraio 2009 il "Pintoricchio" circola regolarmente anche sul percorso da Sansepolcro a Ponte San Giovanni.
La linea fece constatare subito la sua grande utilità; il traffico si sviluppò sensibilmente fin dall’inizio anche per l’interesse presentato dal punto di vista turistico. All'inizio collegava Terni ad Umbertide, importante stazione sulla Ferrovia dell'Appennino Centrale, a scartamento ridotto (la prima ad entrare in funzione in terra umbra, fin dal 1886, per 98 chilometri), che collegava Arezzo (Toscana) a Fossato di Vico. A seguito della chiusura di quest'ultima (avvenuta in seguito agli eventi bellici dell'ultima guerra) nel 1956 la FCU fu prolungata da Umbertide a Sansepolcro riutilizzando in parte il tracciato della linea dismessa.
La Ferrovia Centrale Umbra nasce a Terni, stazione della linea RFI Roma-Ancona e capolinea della trasversale Terni-L'Aquila-Sulmona; lasciata la città sale verso le colline e dopo un succedersi di gallerie e di viadotti giunge alle stazioni di Sangemini e di Acquasparta. La linea, attraversate le zone boschive di Massa Martana e Rosceto, segue la valle del Naia raggiungendo Todi. Da Todi la linea corre sulla riva sinistra del Tevere e, scavalcando il fiume con un ponte in ferro a due travate, passa sotto Monte Castello di Vibio, prosegue per Fratta Todina, Marsciano, Deruta, San Martino in Campo e Ponte S. Giovanni, nodo ferroviario sulla linea RFI Foligno-Terontola. Da questa stazione si dirama il tronco, caratterizzato da una forte ascesa che in alcuni tratti raggiunge il 60 per mille, per il centro della città di Perugia (stazione di Sant'Anna).
Le progressive chilometriche originano da Umbertide, sede di deposito e officina, in direzione sud; anche sulla tratta Umbertide-Sansepolcro, aperta successivamente, le progressive hanno origine ad Umbertide (in direzione nord).
La velocità massima raggiungibile sulla linea è di 90 km/h, benché le automotrici ALn.776 possano raggiungere i 150 km/h (peraltro questa potenzialità consente loro di poter essere impiegate sulla Direttissima Roma-Firenze, in particolare nella tratta Orte-Settebagni).
La Ferrovia Centrale Umbra costituisce il collegamento da Terni, attraverso la valle del Tevere, con Perugia e Sansepolcro, in provincia di Arezzo; assolve ad una funzione regionale, collegando il capoluogo, Perugia, con Terni e altri centri, come Città di Castello, Umbertide e Todi.
Non esiste invece sbocco verso nord, mentre fino alla II guerra mondiale era costituito dalla Ferrovia Appennino Centrale la quale scavalcava la sella di Anghiari mettendo in relazione diretta Umbertide con Arezzo. Peraltro, un collegamento verso la Romagna era stato immaginato ancora prima della realizzazione della linea per Arezzo: l'ingegnere perugino Coriolano Monti aveva proposto la realizzazione della ferrovia Adriatico-Tiberina (talvolta detta Adriaco-Tiberina) che avrebbe messo in comunicazione Venezia con Roma passando per Cesena e Perugia (in sostanza attraversando lo spartiacque appenninico nel punto in cui, un secolo dopo, lo ha fatto il corridoio stradale europeo E45).
